西奈山的科学家表示，他们发表了首批研究之一，证明活性氧在维持干细胞功能和预防伤口修复过程中的炎症方面的重要性。该团队相信其发现可以为炎症性肠病(IBD)的预防和治疗提供更深入的见解。研究人员在Gut上发表了他们的研究(“NOX1对TNFα诱导的肠上皮ROS分泌至关重要并抑制M细胞特征”)。

活性氧是由氧气形成的高活性化学物质。它们是导致疾病的细胞功能障碍的主要信号。肠道中活性氧的分泌是维持干细胞功能所必需的，对伤口修复也很重要。但是，它也会引起炎症反应。

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西奈山团队发现了驱动干细胞异常变化的关键转录因子，表明活性氧在维持肠道健康方面发挥着重要作用。

“产生活性氧(ROS)的基因(例如NOX1)的功能缺失突变与IBD相关。ROS丢失导致IBD的机制尚未完全确定，”研究人员写道。

“ROS测量和单细胞转录组学是在通过NOX1基因型和TNFalpha刺激分层的类结肠上进行的。对来自人类溃疡性结肠炎(UC;发炎和未发炎)的上皮细胞进行了scRNASeq聚集。M细胞诱导的验证是通过使用UEA1(UlexEuropaeusAgglutin-1凝集素)的免疫组织化学和DSS损伤体内进行的。

“在一系列Wnt和Notch介导的条件下，TNFalpha在NOX1-WT中诱导ROS产生更多，而不是在NOX1缺陷鼠类结肠中。来自发炎和未发炎的人类结肠炎与TNFalpha刺激的体外类结肠的scRNASeq定义了基本共享的诱导转录因子;NOX1缺陷的类结肠表达显着较低水平的STAT3(信号转导和转录激活因子3)、CEBPD(CCAAT增强子结合蛋白三角洲)、DNMT1(DNA甲基转移酶)和HIF1A(缺氧诱导因子)基线。

标记的TNFalpha介导的M细胞诱导

“亚群分析出乎意料地显示了在NOX1缺陷的类结肠中显着的TNFalpha介导的M细胞(前哨细胞覆盖在淋巴聚集体上)的诱导。通过UEA1染色诱导的M细胞被H2O2和百草枯拯救，确定细胞外和细胞内ROS在维持LGR5+干细胞中的作用。DSS损伤表明GP2(糖蛋白-2)、基底淋巴浆细胞增多症和NOX1缺陷中的UEA1诱导。M细胞基因的主成分分析和降低的DNMT1RNA速度与UC炎症相关。

“NOX1缺乏加上TNFalpha刺激通过干细胞生态位失调和细胞分化改变导致结肠炎，从而增强基底淋巴浆细胞增多症。我们的研究结果优先考虑ROS调节以用于未来的治疗。”

“虽然很明显氧气和活性氧的调节在慢性疾病中起着关键作用，尤其是IBD，但这项研究在确定氧气在维持IBD健康上皮屏障中的关键作用方面取得了重大进展，”西奈山伊坎医学院转化遗传学系主任、转化遗传学Ward-Coleman、病理学、分子和细胞医学副JudyH.Cho医学博士说。

研究人员研究了活性氧和NOX1的作用，NOX1是用于产生这些化学物质的蛋白质，通过检查小鼠模型体外和体内的单细胞基因表达，以及以下获得的人体肠道活检形式的离体常规结肠镜检查。他们测量了活性氧的数量，并分析了小鼠和患有IBD亚型溃疡性结肠炎的人类患者的肠屏障细胞的基因表达谱。

肠道屏障细胞覆盖在肠道表面，有助于消化食物、吸收营养，防止肠道细菌入侵。西奈山研究人员比较了发炎和未发炎结肠组织中的基因表达数据。

研究人员发现，NOX1、功能丧失(导致活性氧物质减少)和引起炎症的肿瘤坏死因子(TNF)的存在共同导致微皱襞细胞异常增加。

微皱襞细胞，也称为M细胞，对调节肠道免疫反应至关重要。科学家们发现，在人类和小鼠模型的干细胞中，M细胞的这种异常增加是活性氧物质损失的结果。上皮M细胞的这种增加推动了小鼠免疫细胞募集的增加。通过用活性氧物质处理肠细胞，他们能够逆转因炎症过程中活性氧物质流失而导致的初始缺陷。

“干细胞释放的活性氧指定物对于通过维持肠屏障细胞类型的适当平衡来维持健康的肠道至关重要，”主要作者Nai-YunHsu博士说，他是JudyCho实验室的副科学家。研究人员鼓励进一步的研究，他们说这可能包括在未来的治疗中对IBD患者进行直接活性氧-干细胞调节疗法。

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